纳米疫苗是WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91jdn%20hoist抗癌“全明星”吗
世界卫生组织最新数据显示，全明星预计到2050年，纳米全球癌症每年新发病例数将超过3500万。疫苗WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91jdn%20hoist无论癌症采用何种方式治疗，抗癌都可能遭遇复发和转移，全明星其根源在于肿瘤干细胞。纳米如同人体干细胞一样，疫苗肿瘤干细胞也有自我更新和无限增殖的抗癌能力，只要时机恰当，全明星就会让癌症死灰复燃。纳米近日，疫苗中国科学家联合新加坡科学家在《自然-纳米技术》期刊上公布研究成果：成功构建出一种纳米疫苗，抗癌为清除肿瘤干细胞，全明星抑制肿瘤复发、纳米转移提供了新策略。疫苗那么，肿瘤干细胞为何不好对付？纳米疫苗能带来攻克多种癌症的希望吗？目前有哪些癌症疫苗研发方向值得关注？
1.肿瘤干细胞为何难对付
肿瘤细胞分为两大类，一类是肿瘤细胞，另一类是肿瘤干细胞，又称癌干细胞。其中，肿瘤干细胞具有无限增殖潜能，以及自我复制和多细胞分化能力。这类细胞不仅可以发展成癌症，当其由肿瘤组织脱落进入循环系统后，还可通过上皮-间充质转化和免疫逃逸转移到远端，造成肿瘤转移。在不同类型的肿瘤中，都有肿瘤干细胞的存在，无论通过体内还是体外培养，都能分化形成新的WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91jdn%20hoist肿瘤。
肿瘤干细胞的另一个特点是具有耐药性。过去的研究发现，肿瘤细胞内含有三磷酸腺苷结合盒转运蛋白，能利用水解三磷酸腺苷的能量将多种分子，如药物分子以主动转运的方式跨膜从细胞内转运到细胞外，从而形成耐药性。而肿瘤干细胞内有高水平的三磷酸腺苷结合盒转运蛋白，因此比一般肿瘤细胞更能抵抗多种药物的杀伤力。
肿瘤干细胞还会利用细胞静止期、信号转导通路调控和强大的DNA修复能力，以及抗细胞凋亡作用等机制，形成更强的耐药性。因此，癌症患者接受化疗和放疗后，即便绝大部分肿瘤细胞被杀死，但具有高度耐药性的肿瘤干细胞仍然可能存活，隐藏在体内继续富集并增殖分化，伺机而动。
种种情况表明，肿瘤干细胞是肿瘤发生、耐药、复发和转移的根本因素，也是导致肿瘤治疗失败的重要原因。因此，当前科学家对治疗癌症的思路主要有两种：一是寻找肿瘤干细胞特异的表面标志蛋白，将之作为研发靶向肿瘤干细胞药物的突破口；二是研发疫苗以刺激机体免疫系统，让后者抑制肿瘤干细胞的复活、生长甚至完全杀灭，就有可能治愈癌症。
2.纳米疫苗或对多种癌症有效
科学家认为，研发特定肿瘤疫苗来刺激人体免疫系统，让其识别和追杀肿瘤干细胞，是可以实现的。
近日，国家纳米科学中心杨延莲研究员团队联合新加坡国立大学陈小元教授团队在《自然-纳米技术》期刊上发表论文，描述他们构建了一种表观遗传调控抗原集成化仿生纳米疫苗。简单来说，这种疫苗能解决癌症抗原递送与提呈效率的关键难题，从而有利于激活免疫系统，攻击癌细胞。
抗原递送与提呈简称抗原递呈，是指免疫细胞将抗原片段如癌细胞的片段呈递给其他免疫细胞，让后者能够识别并采取免疫行动的过程。这个过程对于启动和调节适应性免疫反应至关重要，主要由抗原递呈细胞（APC）来完成。因为抗原递呈细胞能够摄取、加工处理抗原，并将处理后的抗原递呈给T细胞（人体免疫系统中的关键淋巴细胞）。
抗原递呈细胞主要包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞等，它们通过人类主要组织相容性复合体Ⅰ（MHC-Ⅰ）和相容性复合体Ⅱ（MHC-Ⅱ）分子摄取和处理免疫抗原，并将抗原有效地递呈到各类T细胞，由后者完成识别、攻击或抑制癌细胞（病原体）的任务。
杨延莲团队在2021年就发现，基于肿瘤相关抗原和肿瘤干细胞特异性抗原集成化表达的肿瘤细胞纳米囊泡（人工合成），能同时促进免疫系统对肿瘤细胞和肿瘤干细胞进行免疫清除。纳米囊泡是由细胞分泌或人工合成的直径在30纳米至150纳米的膜泡结构，具有物质运输、细胞间通讯及药物递送等功能，广泛存在于动植物细胞及生物技术应用中。此后的研究进一步表明，通过靶向树突状细胞的甲基化识别蛋白，可以降低集成化抗原的降解（相当于增加了抗原浓度），从而提高靶向树突状细胞的抗原交叉递呈效率。
在以上研究成果的基础上，研究团队通过生物工程将肿瘤相关抗原和肿瘤干细胞特异性抗原集成到纳米囊泡中，研制出抗原集成化纳米疫苗（NICER），以促进机体内免疫细胞同时对肿瘤细胞和肿瘤干细胞进行免疫清除。
由于既降低了集成化抗原的降解，又提高了抗原交叉递呈效率，抗原集成化纳米疫苗的免疫效力得到显著提高。动物试验表明，与无疫苗治疗组相比，该纳米疫苗对肿瘤的抑制率提高了5倍至7倍。
研究团队选择的是发病率较高的乳腺癌和相对凶险的黑色素瘤作为抗原。这两种肿瘤一种发生在内部腺体，一种发生在皮肤表层，具有广泛的代表性。这意味着，抗原集成化纳米疫苗对很多肿瘤都可能有效，具有良好的临床转化前景。研究团队的下一步目标是将疫苗做成注射类针剂，来治疗癌症。
3.“预防”疫苗与“治疗”疫苗谁更有前景
如今，研发疫苗已成为防治癌症的主流策略，但在战术上还需要细致落实。癌症疫苗有多种分类，根据防治目标可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。
癌癥預(yù)防性疫苗與其他疾病的預(yù)防性疫苗一樣，是在疾病發(fā)生之前進(jìn)行的預(yù)防，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗可以預(yù)防小兒麻痹癥。而癌癥治療性疫苗是在癌癥發(fā)生后，通過(guò)疫苗激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊力來(lái)抗御肿瘤。前面介紹的中國(guó)和新加坡研究人員研發(fā)的抗原集成化納米疫苗就是一種治療性疫苗。
无论研发哪一类疫苗，首先都要获得诱发疾病的病原体部件，即抗原。对于癌症来说，有两大类抗原可以用来研发疫苗，一是引发特定癌症的病原体，二是癌细胞本身。
按理说，对于有确切生物诱因的癌症，比较容易研发预防性疫苗，但由于癌症的诱因有很多，而可以确认的诱发特定癌症的生物因素较少，因此现在研制出的预防性癌症疫苗只有人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（宫颈癌疫苗）。原因在于，宫颈癌的诱发病原体已确认为人乳头瘤病毒，这是一组包含100多种不同基因型的病毒，其中约40种会感染人类。此外，能够确认生物性诱因的癌症还有胃癌。世界卫生组织的最新评估表明，全球2008年至2017年出生的人，将有1560万人会患上胃癌。由于76%的胃癌诱因是幽门螺杆菌感染，且2/3发生在亚洲，所以科学家认为，以幽门螺杆菌为抗原研发胃癌疫苗是一个不错的选项。
总的来看，研发预防性疫苗的困难主要集中在两个方面。首先，癌症种类繁多，大分类包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。其中，癌是最常见的类型，可以发生在皮肤、肺、乳房、胰腺等器官和腺体中；肉瘤是起源于肌肉、骨骼、脂肪等结缔组织的癌症，如淋巴瘤就是淋巴系统的癌症；黑色素瘤则是皮肤色素细胞的癌症；白血病是起源于骨髓的癌症，危及血液和淋巴系统。其次，诱发癌症的病因多种多样，其中的生物性诱因很难确定。比如，肺癌的第一大诱因虽然被认定为吸烟，但还有其他的一些因素，且生物病原体尚未确定。
从这个角度来说，以癌细胞本身作为抗原来研发疫苗，如研发治疗性疫苗，或许更容易。2024年美国癌症研究协会公布了全球最有希望的10款癌症疫苗，治疗性疫苗占大多数，其中的mRNA疫苗又占了多数，包括mRNA胰腺癌疫苗、mRNA黑色素瘤疫苗、mRNA肺癌疫苗等。
mRNA全称为信使核糖核酸，是由DNA的一条链作为模板转录而来的一类单链核糖核酸。癌症mRNA疫苗是采用特定癌症的mRNA来制作的疫苗。与其他类型疫苗相比，它的合成技术更为成熟，能编码完整的肿瘤mRNA分子作为抗原，因此可以让抗原递呈细胞呈现癌症抗原的多种特异性抗原表位，让T细胞更容易识别及杀伤癌细胞。同时，mRNA疫苗不会像DNA疫苗那样可能整合到宿主基因中，导致基因突变。
癌症mRNA疫苗的原理在于，当编码肿瘤抗原的mRNA进入人体后，体内的模式识别受体会识别mRNA及其递送载体为外源物质，然后激活抗原递呈细胞，将mRNA翻译为抗原蛋白。这些蛋白被加工成抗原表位（可被免疫系统尤其是抗体、B细胞或T细胞识别），促使机体分化出细胞毒性T淋巴细胞，得以直接杀伤肿瘤细胞。
4.“纳米”与“mRNA”联手抗癌效果更好
大家都知道，传统的癌症治疗方法有手术、放疗、化疗和激素治疗等，虽然在一定程度上可以治愈癌症（以5年生存期为标准），但往往伴随着肿瘤复发和严重副作用等问题。随着精准医学和生物信息学技术的发展，免疫治疗为癌症治疗开辟了新方向，癌症治疗性疫苗也愈加受到青睐。
癌症mRNA疫苗具有多种优势和重要性，是现在和未来极具潜力的疫苗产品。首先，mRNA疫苗（包括药物）具有研发周期短、安全、高效和可大规模生产等优势。其次，它具有双重免疫机制，mRNA编码的抗原能够激活适应性免疫（获得性免疫或特异性免疫），同时mRNA本身可以激活固有免疫（先天免疫）。第三，mRNA疫苗疗效较好，患者的耐受性也较好。
当然，癌症mRNA疫苗也面临诸多挑战。一是缺少试验模型，如人源化小鼠模型不能完全替代人类细胞，需要采用患者来源的肿瘤异种移植模型和3D类器官模型。二是肿瘤的异质性会导致对mRNA疫苗的耐药性和免疫逃逸。同时，肿瘤细胞的基因突变和表观遗传变化也会让肿瘤抗原发生突变，降低疫苗疗效。因此，即便mRNA疫苗进入临床，如何确定最佳药物剂量和使用范围也需要严格试验，剂量过低可能无效，过高则可能引发副作用。
从目前的情况来看，mRNA疫苗不只是在癌症领域具有极好的发展和应用前景，也将扩大到其他疫苗领域。现有多种mRNA疫苗正处于研发阶段，涉及流感、狂犬病、寨卡病、结核病等疾病。要想让这种疫苗顺利发挥作用，纳米技术可能会成为一个好帮手。
胰腺癌被称为癌王，确诊时大多已转移，5年生存率在12%以下。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心研发的胰腺癌mRNA疫苗成功唤醒了长期沉默的免疫细胞群，16名接受疫苗试验治疗的胰腺癌患者有半数实现3年无复发，最长生存者已跨越4年大关，而且他们体内的抗癌T细胞还被预测能继续发挥数十年的功能。现在，该mRNA疫苗已提出3期临床试验申请。
值得一提的是，胰腺癌mRNA疫苗采用的就是纳米技术，以DOTMA/DOPE脂质体形成400纳米颗粒，静脉注射后靶向淋巴结树突状细胞（抗原递呈细胞之一），从而激活癌症抗原的交叉递呈。
需要说明的是，无论是哪种疫苗，都需要有载体运载。癌症mRNA疫苗虽然是一种安全高效的新型疫苗，但比较脆弱，容易受体内环境的影响而降解，其传递受到多重障碍的限制。而纳米技术可以让mRNA不被降解，且能通过淋巴管将mRNA传递到淋巴结。其中，脂质纳米聚合物就是一种比较好的载体。脂质纳米颗粒包括脂质纳米（LNP）、固体脂质纳米颗粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC）等。其中LNP是非病毒载体中最先进的mRNA疫苗和药物递送系统，这是一种纳米脂质囊泡，可以将包裹的核酸和小分子药物递送到细胞内。
国内外的研究已表明，使用纳米脂质体来提高癌症抗原递呈效率的mRNA疫苗，能够产生较好的治疗效果，还能长期保持机体强大的免疫力。可以预见的是，“纳米”与“mRNA”强强联手将促成一种新技术，成为防治癌症研究领域一颗冉冉升起的新星。
編輯：探索
