近年来，合成生物学技术的飞速发展让细菌疗法重新焕发生机。尽管越来越多的“细菌制剂”被报道，但未有成功走向临床的案例。究其原因是细菌疗法仍存在几个关键问题未解决——细菌怎么逃避先天免疫系统的攻击、细菌如何激发抗肿瘤免疫、如何确保细菌疗法的安全性，等等。
“与传统药物不同，细菌是活的。细菌能在肿瘤中存活，说明它们能逃避免疫系统的攻击。同时，细菌又能抑制肿瘤生长，表明它们还能激活抗肿瘤的免疫反应。”刘陈立解释说，“这种现象看似矛盾，其实是因为我们对细菌与肿瘤之间的‘对话’机制还不了解。弄清楚这种‘对话’机制，对于设计出更安全有效的治疗方案很重要。”
为此，2017年起，刘陈立团队将定量合成生物学的思路应用于细菌治疗肿瘤研究。研究团队历时8年，成功揭示了肿瘤与细菌之间的“对话”机制。这项研究不仅填补了细菌治疗肿瘤领域的理论空白，还为未来的癌症治疗提供了全新策略。
这项研究始于刘陈立团队对细菌治疗肿瘤的早期观察。他们通过构建一种特殊的合成菌株，发现合成细菌在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种疾病动物模型上具有优异的治疗效果，展现了治疗肿瘤的潜在靶向性和广谱性。
研究人员发现，细菌通过一种叫白介素-10的信号分子与肿瘤内的免疫细胞进行“对话”，让肿瘤内的巨噬细胞产生更多的白介素-10，向细菌的天敌——中性粒细胞施展“定身术”，使其无法运动，从而躲过免疫细胞的“追捕”。
与此同时，细菌为了自身生存所激发出的白介素-10信号分子，碰巧“唤醒”了肿瘤内的“沉睡士兵”CD8+ T细胞，使它们重新武装起来，对肿瘤发起猛烈攻击。正是这种“歪打正着”的机制让细菌既躲过了“追杀”，又攻击了肿瘤。
细菌治疗肿瘤怎么保证安全性？刘陈立团队发现，免疫细胞中存在一种“迟滞效应”机制，从而使肿瘤组织中的白介素-10受体水平变高，正常组织中的白介素-10受体水平变低。通过采集分析27种不同癌症患者的临床样本，团队验证了这一机制。这种差异性使细菌只能在肿瘤内躲避抗菌免疫细胞的追杀，并在正常组织器官中被有效清除，从而保证了细菌治疗的安全性。
这项研究的突破性意义在于，团队首次揭示的细菌抗肿瘤关键机制，为利用合成生物技术精准改造细菌提供了理论指导。该研究标志着细菌疗法从“以毒攻毒”迈向“精准调控”的新时代。
研究团队表示：“通过合成生物实验和定量数学模型的结合，我们精确模拟了细菌在肿瘤内的行为，从而设计出更高效的疗法。这就像发现了合成生物系统和免疫系统的‘神秘对话’，使科学家能够重新编程合成生物系统，为癌症治疗打开全新思路。”
目前，该研究正在向临床试验推进。未来，医生通过检测肿瘤组织中白介素-10受体的表达水平，可精准筛选出适合接受细菌治疗的患者，为制定个性化治疗方案提供科学依据。同时，工程化改造的抗瘤菌可以作为智能递送载体，实现治疗药物的精准释放。这种创新模式成功突破了传统给药系统的局限性，有望为恶性肿瘤治疗开辟新路径。
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研究团队交流实验进展。瘤关理新受访者供图 
